santrauka: Genomo ir transkripto analizė atskleidė, kad BTBR žiurkių autizmo modeliai padidino endogeninių retrovirusinių genų kiekį. ASD BTBR/R modeliai parodė įvairių genų, rodančių retrovirusų autoreaktyvaciją, ekspresijos skirtumus. BTBR/R pelėms būdingas autistiškas elgesys, nesumažėjus mokymosi gebėjimams.

šaltinis: Kobės universitetas

Autizmas (autizmo spektro sutrikimas) yra neurologinio vystymosi sutrikimas, kuris išlieka beveik neištirtas, nepaisant sparčiai didėjančio pacientų skaičiaus.

Priežastys, dėl kurių nuolat daugėja autizmu sergančių žmonių, yra diagnostinių kriterijų pokyčiai ir vis dažnesni vyresnio amžiaus tėvai.

Autizmas yra glaudžiai susijęs su genetiniais veiksniais ir jį gali sukelti DNR struktūros anomalijos, pvz., kopijų skaičiaus kitimas.

Gyvūnų modeliai, ypač žiurkės, dažnai naudojami tyrimams siekiant išsiaiškinti autizmo patologiją. Tarp šių modelių BTBR/J yra įprastai naudojamas natūralaus autizmo pradžios pelės modelis.

Tyrimai pranešė apie įvairius BTBR/J pelių anomalijas, įskaitant ragenos korpuso (kuris jungia kairįjį ir dešinįjį smegenų pusrutulius) pažeidimą ir pernelyg didelį imuninės sistemos signalų perdavimą.

Tačiau nėra visiškai suprantama, kodėl ši konkreti veislė pasižymi autistiškais elgesio sutrikimais.

Šio tyrimo tikslas buvo išsiaiškinti šių į autizmą panašių elgesio sutrikimų atsiradimo mechanizmą, atliekant lyginamąją BTBR/J ir jo BTBR/R potipių analizę.

tyrimų rezultatus

Visų pirma, mokslininkai atliko BTBR/J ir BTBR/R pelių MRT tyrimus, kad ištirtų struktūrinius skirtumus kiekviename smegenų regione.

Rezultatai atskleidė, kad tarp BTBR/J ir BTBR/R pelių buvo skirtumų 33 regionuose, įskaitant migdolinį kūną. Ypač pastebimas skirtumas yra tas, kad nors BTBR/J korpusas yra pažeistas, BTBR/R yra normalūs.

Toliau tyrimo grupė naudojo matricos-CGH metodą, kad palygintų BTBR/R kopijų skaičiaus variacijas su įprasto (B6) pelės modelio variacijomis. Jie atskleidė, kad BTBR / R pelėms buvo žymiai padidėjęs endogeninio retroviruso (ERV) lygis, palyginti su B6 pelėmis.

Be to, qRT-PGR tyrimai atskleidė, kad šie retrovirusai buvo iš naujo suaktyvinti BTBR/R pelėse. Kita vertus, pelėms B6 nepakito LINE ERV ekspresija (klasifikuojama toje pačioje kartojimo sekoje), o tai rodo, kad šis viruso aktyvavimas yra specifinis. už BTBR.

Tada mokslininkai atliko vienos ląstelės RNR analizę vaisiaus BTBR pelių audiniuose (trynio maišelyje ir organelėje). Rezultatai rodo ERV aktyvavimą BTBR pelėms, kai ekspresijos pokyčiai stebimi genų rinkinyje pasroviui nuo ERV.

Galiausiai mokslininkai išsamiai ištyrė BTBR/J ir BTBR/R skirtumus elgesio lygmenyje. BTBR/R pelės buvo mažiau nerimastingos nei BTBR/J ir parodė kokybinius ultragarso vokalizacijos pokyčius, kurie matuojami kaip pelių komunikacinių gebėjimų vertinimo metodas.

Atliekant marmuro laidojimo testą, BTBR/R pelėms taip pat buvo būdingesnis savęs priežiūros elgesys ir palaidojo daugiau rutuliukų.

Šie du testai yra skirti nustatyti pasikartojančius autizmu sergančių asmenų elgesio sutrikimus. Iš rezultatų buvo akivaizdu, kad BTBR/R elgesys yra dažnesnis (ty epizodiškesnis) nei BTBR/J.

3 kamerų socialinės sąveikos testas, kuris matuoja, kaip arti pelė gali priartėti prie kitos pelės, atskleidė ryškesnius socialinius trūkumus BTBR/R pelėse nei BTBR/J pelėse.

Be to, Barneso labirintas buvo naudojamas erdviniam mokymosi testui, kuriame BTBR/J pelėms buvo mažesnis mokymosi gebėjimas, palyginti su B6 (normaliomis pelėmis). Kita vertus, BTBR / R pelės turėjo panašų gebėjimą kaip B6.

Apskritai tyrimas atskleidė, kad retrovirusinis aktyvinimas padidina BTBR pelių kopijų skaičių, todėl BTBR/J ir BTBR/R pelių elgesys ir smegenų struktūra skiriasi.

Tolesni pokyčiai

Tyrėjai plačiai naudoja BTBR/J peles kaip pelės autizmo modelį. Tačiau šio tyrimo rezultatai išryškina kitą BTBR/R pelių padermės naudą, nes jos pasižymi autistišku elgesiu, nepakenkiant erdviniam mokymosi gebėjimui. Išvados taip pat rodo, kad gali būti įmanoma sukurti naujus autizmo gydymo būdus, kurie blokuoja ERV aktyvaciją.

Be to, būtina klasifikuoti autizmo potipius pagal jų atsiradimo mechanizmą, o tai yra gyvybiškai svarbus pirmasis žingsnis atveriant naujas autizmo gydymo galimybes.

Finansavimas:

Tyrimą finansavo organizacijos, įskaitant šias:

Taip pat žr

• Dotacijos, skirtos pagalbai moksliniams tyrimams (a) iš Japonijos mokslo skatinimo draugijos.
• Japonijos medicinos tyrimų ir plėtros agentūros „Smegenų mokslų strateginių tyrimų programa (SRPBS)“ (psichikos ir neurologiniai sutrikimai)
• Takeda mokslo fondas

Apie šią genetikos ir autizmo naujieną

autorius: Tiesa Taunsendas
šaltinis: Kobės universitetas
bendravimas: Tiesa Townsendas – Kobės universitetas
paveikslėlis: Vaizdas įtrauktas į Neuroscience News. Sukurta su DALL-E 2 technologija

Originali paieška: atvira prieiga.
“Sena paradigma su naujomis įžvalgomis: endogeniniai retrovirusai skatina evoliuciją link ASD jautrumo ir kūrimo metu užgrobia transkripcijos mašinasParašė Tohru Takumi ir kt. Molekulinė psichiatrija

Santrauka

Sena paradigma su naujomis įžvalgomis: endogeniniai retrovirusai skatina evoliuciją link ASD jautrumo ir kūrimo metu užgrobia transkripcijos mašinas

BTBR t⁺ITpr3^įvykdytiPadermė/J (BTBR/J) yra vienas iš labiausiai pagrįstų idiopatinio autizmo modelių, tarnaujantis kaip pažangi genetinė priemonė autizmo sudėtingumui išskaidyti.

Mes nustatėme, kad seserinė padermė su nepažeistu korpusu BTBR TF/ArtRbrc (BTBR/R) parodė ryškesnius pagrindinius autizmo simptomus, bet vidutinio sunkumo nuo hipokampo priklausomą ultragarso/atminties ryšį, kuris gali imituoti autizmą aukštesniame funkciniame spektre.

Įdomu tai, kad sutrikęs genų slopinimo mechanizmas sukelia endogeninių retrovirusų (ERV), recesyvinio senovės retrovirusinės infekcijos genetinės sudedamosios dalies, hiperaktyvumą, o tai padidina kopijų skaičiaus variacijos (CNV) susidarymą dviejose BTBR padermėse.

Dėl šios funkcijos BTBR padermė tampa kelių svetainių modeliu, kuris vis dar tobulinamas siekiant didesnio ASD jautrumo.

Be to, aktyvus ERV, panašus į viruso užkrečiamumą, apeina šeimininko gynybos integruotą streso atsaką (ISR) ir užgrobia transkripcijos mechanizmus BTBR padermių embriono vystymosi metu.

Šios išvados rodo dvejopą ERV vaidmenį ASD patogenezėje, lemiančią ilgalaikę šeimininko genomo evoliuciją ir ląstelių takų valdymą reaguojant į virusinę infekciją, kuri turi tiesioginį poveikį embriono vystymuisi.

Laukinio tipo Draxin ekspresija BTBR / R taip pat daro šią grandinę tikslesniu modeliu tiriant pagrindinę autizmo etiologiją, neįtraukiant sutrikusių priekinių smegenų pluoštų, kaip BTBR / J.