Apvaliųjų kirmėlių rūšies C. elegans tyrimai parodė, kad RNR pernešimo tarp ląstelių per skirtingus audinius sutrikimai gali sutrumpinti gyvenimo trukmę.

Skirtingų audinių ląstelės sąveikauja dalindamosi RNR Molekulės. Tyrimas, atliktas mokslininkų iš Campinas valstijos universiteto (UNICAMP) Brazilijoje, naudojant apvaliąsias kirmėles Klasifikuoti Caenorhabditis elegans atrado, kad šio bendravimo būdo sutrikimai gali sumažinti organizmo gyvenimo trukmę. Tyrimas neseniai buvo paskelbtas žurnale Genas. Rezultatai padeda geriau suprasti senėjimo procesą ir susijusias ligas.

„Ankstesni tyrimai parodė, kad kai kurios RNR rūšys gali būti pernešamos iš ląstelės į ląstelę per audinių ryšį, pavyzdžiui, su baltymais ir metabolitais. Tai yra signalų perdavimo tarp organų ar gretimų ląstelių mechanizmas. Tai yra dalis. [of the physiopathology] sakė Marcelo Mori, atitinkamas straipsnio autorius ir Biologijos instituto (IB-UNICAMP) profesorius. „Tai, kas nebuvo aišku, ir dabar mums pavyko įrodyti, kad šio „pokalbio“ tarp RNR molekulių modelio pokyčiai gali turėti įtakos senėjimui.

Tyrimas buvo atliktas UNICAMP Nutukimo ir gretutinių ligų tyrimų centre (OCRC), vieno iš tyrimų, inovacijų ir sklaidos centrų (RIDC), finansuojamų FAPESP. Jis taip pat buvo finansuojamas iš projekto, kuriame Mori yra pagrindinis tyrėjas.

„Šis komunikacijos mechanizmas turi būti gerai sureguliuotas, kad organizmas turėtų tinkamą gyvenimo trukmę. Tyrimo metu mes nustatėme, kad jei koks nors audinys padidina jo gebėjimą absorbuoti tam tikras RNR rūšis iš ekstraląstelinės aplinkos, jis baigiasi „Tai turi įtakos organizmo gyvenimo trukmei. organizmas“.

Jis pridūrė, kad mokslininkai įrodė, kad gyvenimo trukmė sutrumpėja ne tik dėl RNR pagrįsto ryšio tarp to paties organizmo audinių nutraukimo, bet ir dėl padidėjusio gebėjimo įsisavinti RNR iš aplinkos – mikroorganizmuose randamų bakterijų. , Pavyzdys. Kaip jie paaiškina straipsnyje: „Mūsų duomenys patvirtina idėją, kad sisteminis RNR signalizavimas turi būti griežtai reguliuojamas, o dėl šio proceso disbalanso sutrumpėja gyvenimo trukmė. Mes pavadinome šį reiškinį sisteminiu tarpląsteliniu / tarpląsteliniu RNR disreguliavimu.” Ląstelė (InExS) ).“

laužyti taisykles

Murray paaiškino, kad sprendimą ištirti RNR perdavimo tarp ląstelių mechanizmą įkvėpė RNR trukdžių atradimas, už kurį 2006 m. Nobelio fiziologijos ir medicinos premiją pelnė amerikiečių mokslininkai Andrew Fire ir Craigas Mello. Jie suleido rūgštį Dvigubos grandinės. RNR C. elegans Labai tiksliai „nutylėti“ genus. „Jie nustatė, kad tylėjimo mechanizmas paveikė kitų audinių genus, taip pat atitinkamus audinius, ir kad tai buvo perduota vėlesnėms kartoms“, – sakė jis.

RNR trukdžių atradimas išaiškino RNR perdavimo tarp organizmo ląstelių ir tarp organizmo ir aplinkos mechanizmus. Ji taip pat priskyrė pagrindinę doktriną molekulinei biologijai. Iki tol buvo manoma, kad informacija, įkūnyta genetiniame kode, sklinda tik iš… DNR Į RNR, o iš ten į baltymus, tačiau Fire ir Craig darbas atskleidė, kad dvigrandė RNR gali blokuoti šį srautą. Messenger RNR sunaikinama dėl RNR trukdžių, kurie nutildo specifinius genus nekeičiant DNR sekos, parodydami, kad RNR gali atlikti ir reguliavimo funkciją genome. Nors žmogaus genome yra apie 30 000 genų, tik keli kiekvienoje ląstelėje naudojami baltymams sintetinti. Didelė jų dalis atlieka reguliuojantį vaidmenį, paveikdama kitų genų ekspresiją.

Balansas yra viskas

„Mes norėjome suprasti, kaip šis procesas gali trukdyti svarbioms fiziologinėms funkcijoms, susijusioms su senėjimu C. elegansRNR perkėlimas tarp ląstelių apima vadinamuosius RNR trukdžių defektinius (SID) genus. [responsible for different stages in RNA absorption and export]. Pastebėjome, kad senėjimo metu pasikeitė genų ekspresijos modelis, susijęs su šiuo keliu konkrečiuose audiniuose. Messenger RNR, koduojanti SID-1 baltymą [fundamental to cellular uptake of RNA]”Pavyzdžiui, kai kuriuose audiniuose jis padidėjo, o kituose sumažėjo”, – sakė Morey.

Norėdami sužinoti daugiau apie RNR vaidmenį audinių signalizacijoje, mokslininkai atliko eksperimentus, kurių metu jie manipuliavo SID-1 baltymo ekspresija specifinėse audinių linijose. C. elegansPavyzdžiui, nervų ląstelės, žarnos ir raumenys, kad pakeistų jų funkciją.

„Mes nustatėme, kad mutantai, neturintys SID-1 funkcijos, yra tokie pat sveiki kaip laukiniai kirminai, o per didelė SID-1 ekspresija žarnyne, raumenyse ar neuronuose sumažina atitinkamų kirminų gyvenimo trukmę. Taip pat nustatėme, kad sutrumpėja gyvenimo trukmė su per dideliu SID-1 ekspresija žarnyno, raumenų ar nervų ląstelėse Kitų baltymų, tokių kaip SID-2 ir SID-5, ekspresija RNR transportavimo kelyje.

Reguliavimo sutrikimas gali būti RNR pasiskirstymo audiniuose pagrindas. „Siekdami nereguliuoti RNR pasiskirstymo kirmėlėse, padidinome SID-1 ekspresiją specifiniuose audiniuose [gut, muscles, and neurons] Nustatyta, kad nukreipus jį į konkretų organą, sutrumpėjo gyvenimo trukmė.

„Mes taip pat parodėme, kad dėl šio perdavimo RNR defekto prarado funkciją mikroRNR gaminančiame kelyje.” [small pieces of non-coding RNA with a regulatory function]. Atrodo, kad didesnis į šiuos audinius perkeltų RNR skaičius sukurtų savotišką konkurenciją, kurioje mikroRNR gamyba būtų pralaimėjusi. Ankstesni tyrimai jau parodė, kad mikroRNR gamybos funkcijos praradimas sumažino gyvenimo trukmę.

UNICAMP grupė taip pat tyrė egzogeninės RNR perdavimą (tarp išorinės aplinkos ir organizmo). Kaip ir ankstesniuose eksperimentuose, sutrumpėjusi gyvenimo trukmė yra susijusi su per dideliu SID-2, kuris tarpininkauja RNR pasisavinimui iš žarnyno, ekspresija ir RNR perprodukcija bakterijoms, kuriomis minta kirminai ir kurios patenka į žarnyno mikroorganizmus.

„Manome, kad kirminai gali naudoti egzogeninę RNR, kad galėtų stebėti aplinkoje esančius mikroorganizmus, tačiau neigiamas poveikis gali atsirasti, kai jų audiniai absorbuoja per daug”, – sakė Morey. „Kai laboratorijoje privertėme bakterijas išreikšti daugiau dsRNR, kirminų gyvenimo trukmė sumažėjo. Perteklinis RNR perdavimas trukdo homeostazei ir endogeninei RNR gamybai, o tai pagreitina senėjimo procesą.”

Nuoroda: „Audiniams būdinga per didelė sisteminių RNR trukdžių komponentų ekspresija riboja C. elegans gyvavimo trukmę“, autoriai Henrique Camara, Mehmet Dinçer Inan, Karls A. Vergani-Junior, Silas Pinto, Thiago L. Knittel, Willian G. Salgueiro, Guilherme Tonon da Silva, Juliana Ramírez, Diogo de Moraes, Dessie L. Braga, Evandro A. D'Souza ir Marcelo A. Moris, 2023 m. lapkričio 18 d. Genas.
doi: 10.1016/j.gene.2023.148014

Tyrimą finansavo San Paulo tyrimų fondas.